разработка и регистрация лекарственных препаратов, доклинические и клинические исследования
Москва, ул. Погодинская, д.10, стр. 6
+7 916 126-56-98

— XBP1 взаимодействует с HIF1α и стимулирует прогрессию рака молочной железы

XBP1 взаимодействует с HIF1α и стимулирует прогрессию рака молочной железы

Тройной негативный рак молочной железы (triple-negative breast cancer, TNBC) – наиболее агрессивная форма данного заболевания, которая характеризуется отсутствием экспрессии в опухолевых клетках рецепторной тирозинкиназы HER2, рецептора эстрогена и рецептора прогестерона. Лечение в данном случае представляет – это сложная задача, так как многие традиционные терапевтические агенты атакуют один из упомянутых белков-рецепторов. Довольно слабая изученность патогенеза TNBC делает необходимыми разработки новых эффективных терапевтических подходов для идентификация ключевых регуляторов данного процесса. 

Один из ключевых регуляторов обнаружили члены коллектива исследователей под руководством Laurie H. Glimcher из Weill Cornell Medical College. Их работа, опубликованная в Nature, посвящена роли гена XBP1 в прогрессии TNBC.  XBP1 кодирует транскрипционный фактор, который играет важную роль в регуляции клеточного ответа на стресс. Активация XBP1 связана с альтернативным сплайсингом соответствующей мРНК при участии эндонуклеазы IRE1α. Она происходит в ответ на стресс. Как результат, экспрессируется функционально активная изоформа XBP1s, в то время, как в нормальных условиях экспрессируется неактивная изоформа XBP1u.

Авторами работы был обнаружен высокий уровень активации XBP1 как в культурах клеток TNBC перевиваемых клеток пациентов, так и в первичных. При этом XBP1 в условиях TNBC при взаимодействии с транскрипционным фактором HIF1α активирует HIF1α-зависимый метаболический путь, который обеспечивает адаптацию клеток к гипоксии и рост сосудов в ответ на снижение уровня кислорода. Это становится причиной повышения жизнеспособности опухоли, испытывающей недостаток кислорода и питательных веществ зи-за недостаточной васкуляризации.

В ходе экскрементов на клеточных культурах, подавленная активность гена XBP1 с помощью шпилечных РНК (shRNA) эффективно замедляла рост клеток. При использовании модели ксенографтов TNBC у мышей,  супрессия XBP1 вызвала уменьшение опухолей и снизила вероятность метастазирования рецидива. Такой эффект значительно сильнее выражался в случае, когда одновременного использовались химиотерапевтические агенты – паклитаксела и доксорубицина.  То есть, целенаправленное разрушение функциональной связи XBP1- HIF1α – это очень перспективно с точки зрения терапии рассматриваемого типа рака. 

Источник: Chen X, Iliopoulos D, Zhang Q, Tang Q, Greenblatt MB, Hatziapostolou M, Lim E, Tam WL, Ni M, Chen Y, Mai J, Shen H, Hu DZ, Adoro S, Hu B, Song M, Tan C, Landis MD, Ferrari M, Shin SJ, Brown M, Chang JC, Liu XS, Glimcher LH. XBP1 promotes triple-negative breast cancer by controlling the HIF1α pathway. Nature. 2014 Mar 23.

Подпись к рисунку: Схема взаимодействия XBP1 и HIF1α в условиях TNBC. Гипоксия индуцирует активацию XBP1, активированный XBP1 в свою очередь взаимодействует с HIF1α, что стимулирует экспрессию генов-мишеней HIF1, ответственных за прогрессию рака.

Проведение клинических исследований в Москве.