разработка и регистрация лекарственных препаратов, доклинические и клинические исследования
Москва, ул. Погодинская, д.10, стр. 6
+7 916 126-56-98

— Киназа SGK1 – регулятор дифференциации Т-лимфоцитов. Иммунный ответ раку и астме!

Киназа SGK1 – регулятор дифференциации Т-лимфоцитов

SGK1 (serum and glucocorticoid-regulated kinase 1) – треониновая/ протеинкиназа, которая вовлечена в регуляцию большинства белков и соответствующих процессов, в том числе клеточный ответ на пролиферацию, стресс и апоптоз. Активизируется SGK1 при участии киназного комплекса mTORC2, который является ключевым компонентом сигнального пути, отвечающего, в том числе, и за передачу внешних стимулов, а так же за запуск дифференциации в Т-лимфоцитах.

Авторы работы, которая опубликована в Nature Immunology, занимались изучением возможного участия SGK1 в регуляции дифференциации Т-клеток. Исследователям удалось показать, как SGK1 активирует дифференциацию в Т-хелперы 2-го типа (Th2) благодаря двум молекулярным механизмам.

Первый механизм. SGK1 инактивирует и фосфорилирует убиквитин-лигазу Nedd4-2, которая ответственна за деградацию транскрипционного фактора JunB, запускающего экспрессию цитокинов и факторов транскрипции, важных для дифференциации лимфоцитов по типу Th2.

Второй механизм. Регуляция путем контроля экспрессии транскрипционного фактора – TCF-1. Фосфорилируя компоненты нужного сигнального пути, SGK1 подавляет экспрессию TCF-1. Это в итоге и приводит к подавлению продукции гамма-интерферона (IFN-γ) и прочих факторов, которые стимулируют дифференциацию по типу Th1. Выходит, что SGK1 одновременно ингибирует Th1-дифференциацию и стимулирует Th2-дифференциацию.

Эти данные, важные для понимания механизмов дифференциации, имеют и вполне конкретное практическое применение. Например, известно, что Th2-клетки вовлечены в патогенез аллергической астмы. 

Проведенные на мышах эксперименты показывают, что животные с делецией SGK1 в Т-клетках не подвержены заражению экспериментально индуцируемой астмой. Т-лимфоциты с делецией SGK1 фенотипически соответствовали Th1-клеткам, в норме ответственные за противоопухолевый и антивирусный иммунный ответ. 

Также эксперименты подтверждают, что животные с такими лимфоцитами способны вырабатывать значительное количество IFN-γ в ответ на вирусную инфекцию и инъекцию опухолевых клеток. У мышей же с делецией SGK1 количество появившихся в результате опухолей было в два раза ниже в  сравнении с мышами дикого типа.

 Не исключено, что применение специфических ингибиторов SGK1 окажется  эффективным методом настройки иммунного ответа. То есть в перспективе может они могут использоваться в терапии тяжелых патологий, в том числе — автоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований.

Источник: Heikamp EB, Waickman A, Patel CH, Collins S, Sun IH, Oh MH, Illei P, Sharma A, Fejes-Toth G, Naray-Fejes-Toth A, Misra-Sen J, Horton MR, Powell JD. The AGC kinase SGK1 regulates TH1 and TH2 differentiation downstream of the mTORC2 complex. Nat Immunol. 2014. 15(5):457-64. 

Комментарий к статье: Norton M, Screaton RA. SGK1: master and commander of the fate of helper T cells.  Nat Immunol. 2014. 15(5):411-3.

Подпись к рисунку: Схема SGK1-опосредованной регуляции дифференциации Т-клеток. 

Обратите внимание на регистрацию лекарственных средств.