разработка и регистрация лекарственных препаратов, доклинические и клинические исследования
Москва, ул. Погодинская, д.10, стр. 6
+7 916 126-56-98

— Открыта новая форма фосфатазы PTEN, способная к межклеточному переносу

Открыта новая форма фосфатазы PTEN, способная к межклеточному переносу

Идентифицирован ранее неизвестный вариант белка PTEN – мощного противоопухолевого агента. Он синтезируется в результате альтернативной инициации трансляции 519 нуклеотидов выше канонического PTEN. В отличие от канонического, новый вариант PTEN-Long может секретироваться из клетки и проникать в другие клетки. Этот экзогенный агент как и PTEN, является антагонистом онкогенного сигнального пути PI3K и способен подавлять рост опухолевых клеток и in vitro, и in vivo. Он может стать перспективным объектом для разработки новых методов терапии опухолей.

Идентифицирован ранее неизвестный вариант белка PTEN – мощного противоопухолевого агента. Он синтезируется в результате альтернативной инициации трансляции 519 нуклеотидов выше канонического PTEN. В отличие от канонического, новый вариант PTEN-Long может секретироваться из клетки и проникать в другие клетки. Этот экзогенный агент как и PTEN, является антагонистом онкогенного сигнального пути PI3K и способен подавлять рост опухолевых клеток и in vitro, и in vivo. Он может стать перспективным объектом для разработки новых методов терапии опухолей. Канонический продукт гена PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) известен давно. Фосфатаза PTEN (403 а/к остатка) — важный противоопухолевый фактор. PTEN является антагонистом сигнального пути киназы PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), одного из мощных драйверов роста опухолей. При многих раках PTEN инактивирован. Наряду с каноническим PTEN, авторы обнаружили альтернативную форму PTEN-Long (576 а/к), образующуюся в результате инициации трансляции с кодона СUG, локализованного в мРНК на 513 нуклеотидов выше канонического инициатора AUG. Экспрессия PTEN-Long возрастала, если альтернативный кодон СUG заменяли на AUG, и блокировалась, если область альтернативной трансляции делетировали или вводили в нее мутацию, сбивающую рамку трансляции. Профили ферментативной активности PTEN-Long и PTEN несколько различались, но мутация G302R в PTEN-Long – аналог найденной во многих раках G129R мутации PTEN, также блокировала его фосфатазную активность. Эксперименты на раковых опухолях мышей и анализ опухолей молочной железы человека показали, что PTEN-Long обнаруживается преимущественно не в опухолях, а в их микроокружении. Компьютерное моделирование предсказало наличие в PTEN-Long секреторной сигнальной последовательности. И действительно, его удалось обнаружить вне клеток в том числе, в отличие от PTEN, в крови человека. PTEN-Long не только секретировался с помощью секреторных везикул, но и взаимодействовал затем с поверхностными белками других клеток и внедрялся в клетки. В культурах клеток, обработанных очищенным PTEN-Long, снижался базальный уровень фосфорилирования и подавлялся стимултрующий фосфорилирование эффект инсулина и эпидермального фактора роста. Наиболее яркие результаты были получены в экспериментах на мышах. Бестимусным животным подкожно вводили клетки из культур клеток различных раков человека, давали опухолям подрасти, а затем внутрибрюшинно вводили очищенный белок PTEN-Long. Во всех случаях, кроме одной из линий клеток рака толстой кишки, наблюдалась быстрая и резкая регрессия опухолей. При введении PTEN-Long мышам линии, предрасположенной к глиобластоме, в течение 5 дней происходила полная регрессия опухолей. Таким образом, межклеточный перенос PTEN-Long в принципе может использоваться как биофармацевтический прием для подавления сигнального пути PI3K, особенно при лечении опухолей, лишенных активного PTEN. Рекомбинантный PTEN-Long и изготовленные на его основе гибридные белки в перспективе могут быть использованы для доставки в клетки биологически активных агентов в экспериментах и как терапевтический метод.

 

Источник: Hopkins BD, Fine B, Steinbach N, Dendy M, Rapp Z, Shaw J, Pappas K, Yu JS, Hodakoski C, Mense S, Klein J, Pegno S, Sulis ML, Goldstein H, Amendolara B, Lei L, Maurer M, Bruce J, Canoll P, Hibshoosh H, Parsons R. A secreted PTEN phosphatase that enters cells to alter signaling and survival. // Science. 2013; V. 341: P. 399-402.